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HELICOBACTER PYLORI 2006. ACTUALIZACIÓN

La historia de Helicobacter pylori, además de una de las más fascinantes, podría convertirse en una de las más efímeras de la medicina. En 1980 simplemente no existía para la ciencia, en 2006 existe pero algunos datos anuncian su desaparición (1), al menos en los países desarrollados. Por supuesto, existía antes de 1980 y no va a desaparecer en el futuro más inmediato, y su relevancia en la patología digestiva justifica que le dediquemos un poco de nuestro tiempo.

Helicobacter pylori: importancia biológica
En los últimos 30 años se han acumulado evidencias que demuestran que el ser humano no es un único yo, y que las múltiples explicaciones religiosas, filosóficas e incluso psicoanalíticas sobre su naturaleza; palidecen ante las evidencias genéticas y microbiológicas. El propio organismo humano, es un conjunto de células eucariotas (unas 1013), que comparten un material genético básico idéntico (unos 30.000 genes). Sin embargo, estas células eucariotas no están aisladas, como mínimo viven, además, con un número mucho mayor de bacterias (1014) que tienen, además, una variabilidad genética mucho mayor.
En todos los mamíferos en los que se ha buscado, se ha encontrado una especie de Helicobacter en el estómago. Por tanto, es muy probable, y así lo avalan los estudios genéticos y evolutivos, que Helicobacter pylori se encuentra coevolucionando con el ser humano desde antes de poder definirse como homo sapiens. Aunque su descubrimiento se ha ligado a la presencia de diversas entidades patológicas gástricas, la persistencia del germen coevolucionando con los diversos mamíferos, sugiere fuertemente (en términos evolutivos) alguna ventaja biológica para los portadores del germen: por ejemplo, la presencia de Helicobacter podría aumentar la secreción gástrica en edades prereproductivas, aumentando el efecto barrera antiinfeccioso del estómago en sociedades muy expuestas a otras infecciones que determinan gran parte de la mortalidad infantil del ser humano.
Para el clínico, sin embargo, H. pylori es importante porque se asocia con la gastritis crónica, la úlcera duodenal, la úlcera gástrica, el cáncer gástrico y el linfoma MALT (éste mucho más interesante conceptualmente que epidemiológicamente). Nótese, no obstante, que la gran mayoría de los infectados por el germen están perfecamente sanos (y no sólo del estómago)

Helicobacter pylori: evidencia de asociación con enfermedades
Los datos acumulados durante los últimos años, tanto en la clínica humana, como en los animales de experimentación demuestran que H. pylori es un agente (o factor) causal importante en:

• La úlcera duodenal. Más del 90% de los ulcerosos duodenales sufren de la infección, al quitar la infección la evolución es mucho más benigna, y datos experimentales sugieren la posibilidad de aparición de úlcera en algunos modelos animales. Sin embargo, la úlcera duodenal es una enfermedad del siglo XX y la infección por H. pylori es mucho más antigua. Otros factores genéticos y ambientales (sobre todo ambientales) tienen que contribuir.
  
  
• La úlcera gástrica: en poblaciones diferentes genéticamente podríamos decir lo mismo.
  
  
• El cáncer gástrico: todavía causa 900.000 muertes al año en el mundo, y una vez diagnosticado menos del 20% de los pacientes sobreviven más de 5 años. H. pylori es el factor causal mejor conocido, y todos los datos sugieren que un tratamiento de la infección antes de que aparezca atrofia en la mucosa podría evitar el cáncer gástrico en muchas personas.
  
  
• La gastritis crónica, cuyo interés reside en ser una lesión asociada a las otras, porque en sí misma no tiene una clínica definida (salvo cuando se afecta la absorción de vitamina B12).

Lo más interesante de la investigación actual al respecto reside en averiguar qué factores determinan la tremenda variabilidad personal y temporal en las consecuencias de una infección tan común. Los modelos patogénicos sugieren que hay una combinación de factores:

a) Del propio germen (2): H. pylori es una bacteria con una enorme capacidad de variación genética, y, de hecho, en un mismo estómago conviven a menudo bacterias de genotipos muy diferentes; con capacidades patogénicas muy diversas. (Sólo los gérmenes con gran variabilidad y gran capacidad de mutación podrían ocasionar infecciones crónicas sin ser eliminados por el sistema defensivo del huésped). Las cepas CagA positivas son mucho más patógenas que las CagA negativas, y otra serie de variantes genéticas pueden explicar las diferencias.
b) Del huésped: el tipo de reacción inflamatoria ante la misma infección es muy variable según los condicionantes genéticos del huésped, aunque hay considerable polémica en cuanto a los polimorfismos implicados.
c) De otros factores ambientales: aunque los datos sugieren que la relación huésped-germen es la clave, otros factores ambientales tienen que ser responsables de algunos de los cambios: son conocidos los efectos del tabaco en la ulcerogénesis, de los AINEs y la AAS, y también de los frigoríficos sobre el cáncer gástrico (a más comida refrigerada, menos sal y conservantes, menos cáncer gástrico)

Un matiz curioso es que la infección podría provocar algunas patologías (o favorecerlas), pero también podría proteger de otras infecciones. Aunque hay datos muy contradictorios, no es imposible que la infección por H. pylori proteja de la enfermedad por reflujo y del cáncer esofágico distal y gástrico proximal. Y tal vez, proteja de la obesidad (la infección interacciona con la leptina y la grelina, y es, teóricamente al menos, posible que influya en la regulación de la grasa corporal (no es nada raro observar como los pacientes engordan tras la curación de la infección, y es clásica la descripción del ulceroso como alguien muy delgado….

Helicobacter pylori en la práctica clínica
Independientemente de las consideraciones teóricas, algunas de las cuales hemos esbozado en los párrafos anteriores, el médico práctico necesita respuestas basadas en la evidencia científica para tomar sus decisiones clínicas. La literatura en torno a H. pylori es extensísima, y la labor de un revisor puede ser muy difícil. Quizás lo más sencillo sea aprovechar las publicaciones de consenso españolas, y europeas y dos revisiones Cochrane publicadas en este año. Las preguntas que nos podemos hacer son básicamente: ¿A quién tratar?; ¿Cómo obtener el diagnóstico?; y ¿Cómo tratar?.

a) ¿A quién tratar?. La evidencia científica disponible indica con claridad que curar la infección es globalmente positivo en los pacientes con úlcera duodenal, úlcera gástrica, linfoma MALT, cáncer gástrico, y familiares de primer grado de pacientes con cáncer gástrico. Hay bastantes datos que sugieren que es útil quitar la infección en pacientes que vayan a requerir tratamiento con aspirina a dosis bajas durante años, y posiblemente en aquellos que vayan a recibir AINEs a largo plazo. La mayoría de los expertos también están de acuerdo en la erradicación previa a un tratamiento a largo plazo con IBPs por enfermedad por reflujo. Mucho más polémico es el uso de la erradicación en los pacientes con dispepsia funcional: ambas actitudes tienen argumentos a favor y en contra, y no es posible criticar con firmeza cualquiera de las dos. Todas estas indicaciones asumen que conocemos el diagnóstico final. Sin embargo, en la práctica clínica al enfrentarse a la dispepsia no investigada, se han propuesto también estrategias basadas en buscar el germen y tratarlo directamente si está presente, como método primario de tratamiento en la dispepsia no investigada, en poblaciones con alta incidencia de la infección (>20%) y con baja probabilidad de cáncer gástrico (< 45 o 55 años, ausencia de signos de alarma , etc). En estos casos se ha demostrado que una estrategia de “test and treat” puede ser efectiva con respecto al coste, es decir eficiente. Sin embargo, esta estrategia tiene también sus detractores, y desde luego no es la más aceptable en áreas de baja incidencia de la infección.
b) ¿Cómo diagnosticar? Se dispone de muchos métodos diagnósticos para la infección por H. pylori. La aplicación de un método u otro depende fundamentalmente del escenario clínico.

a. Si se realiza una endoscopia se deben tomar muestras para un test de ureasa rápido y para histología (en algunos circunstancias también para cultivo). Si el test de ureasa es positivo, la probabilidad de infección es tal alta (>99%) que no vale la pena procesar la muestra de histología. Si el test es negativo, el VPN es considerablemente menor, y se debe procesar la histología. Si la sospecha de infección es muy alta (por ejemplo úlcera duodenal o linfoma MALT) y los tests son negativos, se debe realizar posteriormente un test del aliento. La serología es útil en el cáncer y el linfoma porque la infección ha podido desaparecer, pero su existencia previa puede demostrarse por la serología (implicaciones epidemiológicas y familiares).
b. Si no se realiza una endoscopia el test más fiable es el test del aliento, de fácil realización, y con altos valores predictivos positivo y negativo. Los tests de antígenos en heces pueden ser igual de eficaces, y deben realizarse si no se dispone de test del aliento (no son superiores).
c. El control de la erradicación o curación de la infección se debe realizar con test del aliento, realizado al menos cuatro semanas tras acabar el tratamiento. Puede estudiarse con antígenos en heces. En algunas ocasiones es precisa la endoscopia (control de úlcera gástrica, úlcera duodenal con complicaciones) y en esos casos una combinación de test de ureasa e histología puede resultar lo más práctico.
d. El cultivo con antibiograma puede ser indicativo en algunos casos refractarios (al menos tras dos fracasos del tratamiento erradicador), aunque no se ha demostado su eficacia como guía del tratamiento. Sin embargo, al menos en centros de referencia es útil llevar a cabo cultivos, al menos en poblaciones seleccionadas, para monitorizar la situación de las resistencias locales, lo que puede ser clave para las recomendaciones generales de pautas de erradicación.

c) ¿Cómo tratar?

a. La pauta de IBP, amoxicilina y claritromicina, sigue siendo de elección en la mayoría de los medios. Al ser críticamente dependiente de la tasa de resistencia a claritromicina, si la tasa es superior al 20% en una población, habría que considerar otras pautas como de elección en esa área (por ejemplo la cuádruple). Las pautas de 10 y 14 días son un poco más eficaces (ganancia de alrededor del 3% con cada una) pero menos eficientes por su costo. La de 7 días es la más eficiente, aunque 10 o 14 días son elecciones adecuadas en muchas zonas. Si la tasa de resistencia a metronidazol es baja, se puede substituir la amoxicilina por metronidazol, y la pauta IBP con claritromicina y metronidazol es de elección en los alérgicos a penicilina.
b. Si fracasa la primera pauta (20-30% de los casos, según las áreas) la pauta cuádruple de 7 días de duración(IBP, tetraciclina, bismuto y metronidazol) es la recomendable, habiéndose demostrado que una administración más sencilla, con tres dosis diarias, es muy eficaz y bien tolerada. Otra opción es utilizar IBP, levofloxacina y amoxicilina 10 a 14 días, pauta con una eficacia bastante elevada y sencilla (aunque costosa por la levofloxacina).
c. Si fracasan dos pautas, lo más recomendable es elaborar una pauta específica para el paciente. Tal vez sea de ayuda un cultivo, pero lo más importante es dedicar tiempo a la información sobre la importancia de la adherencia al tratamiento; y elaborar una pauta personalizada que tenga en cuenta los fármacos utilizados en los dos primeros intentos, tratando de no repetir aquellos fármacos con gran probabilidad de resistencias si ha habido fracaso (claritromicina o metronidazol). Esta pauta debe administrarse durante 14 días.
d. En ocasiones, la situación clínica aconseja retrasar la erradicación. Aunque no dispongamos de estudios, parece razonable postponer la administración de un tratamiento complejo con varios fármacos, a una situación clínica en la que el paciente tolere bien la alimentación y los fármacos. Por ello, un curso de tratamiento con IBPs puede eliminar los síntomas, y mejorar la clínica y permitir después un tratamiento erradicador más eficaz.
e. Algunos estudios sugieren que el uso de pre y/o probióticos puede contribuir a hacer la pauta de tratamiento más tolerable, y no menos eficaz (probablemente más eficaz). Por ello, no está de más aprovechar el efecto placebo de estos agentes, sin ningún riesgo para el paciente.

1. Conceptos generales teóricos:
   1. Blaser MJ. Global Warning and the Human Stomach. Trans American Clinical and Climatol Association 2005; 116: 65-76.
   2. Blaser MJ, Berg DE. Helicobacter pylori genetic diversity and risk of human disease. J Clin Invest 2001; 107:767-773.
   3. Bik EM, Eckburg PB, Gill SR et al. Molecular analysis of the bacterial microbiota in the human stomach. Proc Natl Acad Sci USA 2006; 103:732-737.
   4. Mégraud F. H pylori antibiotic resistance: prevalence, importance and advances in testing. Gut 2004; 53:1374-84.
2. Conferencias de consenso:
   1. Monés J, Gisbert JP, Borda F, Domínguez-Muñoz E. Indicaciones, métodos diagnósticos y tratamiento erradicador de Helicobacter pylori. Recomendaciones de la II Conferencia Española de Consenso. Rev Esp Enf Dig 2005; 97:348-374.
   2. Gisbert JP, Calvet X, Gomollón F, Monés J. Tratamiento erradicador de Helicobacter pylori. Recomendaciones de la II Conferencia Española de Consenso. Med Clin (Barcelona) 2005; 125:301-316.
   3. Malfertheiner P, Mégraud F, O’Morain C et al. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection. The Maastricht 2-2000 consensus report. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16:167-180.
   4. Ford AC, Delaney BC, Forman D, Moayyedi P. Eradication therapy for peptic ulcer disease in Helicobacter pylori positive patients. Cochrane Database Syst Rev 2006; 19: CD003840 REVIEW.
   5. Moayyedi P, Soo S, Deeks J, et al. Eradication of Helicobacter pylori for non-ulcer dyspepsia. Cochrane Database Syst Rev 2006; 19: CD002096. REVIEW.